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Aktuelle Rheumatologie

Originalarbeit	Akt Rheumatol 2002; 27: 90-96

Das chronische Erschöpfbarkeitssyndrom (CFS)
The Chronic Fatigue Syndrome (CFS)
M. Späth
Friedrich-Baur-Institut (Leitender Arzt: Prof. Dr. med. D. Pongratz), Ludwig-Maximilians-Universität München

Zusammenfassung

Das chronische Erschöpfbarkeitssyndrom (CFS) ist ein Symptomenkomplex, der, einem Katalog von Klassifikationskriterien folgend, nach Ausschluss anderer, die chronische abnorme Erschöpfbarkeit evtl. erklärender Erkrankungen die Zuordnung des Beschwerdebildes zu einem CFS zulässt. Dieser „Rahmen” wurde zur Vereinheitlichung der Durchführung wissenschaftlicher Studien konzipiert. Solche Studien erbrachten bisher zahlreiche Hinweise auf mögliche Störungen der komplexen Interaktionen von HPA-Achse, Neurotransmittersystemen und Mediatoren des Immunsystems, jedoch keinen spezifischen diagnostischen Marker. Die bisherigen Forschungsergebnisse zu Ätiologie und Pathogenese werden ebenso referiert wie die Studien zu möglichen Therapieansätzen.

Abstract

Chronic fatigue syndrome (CFS) is an illness defined exclusively by a group of symptoms, according to a case definition developed under the leadership of the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC). All of the symptoms are nonspecific and occurring in many illnesses. There are no biological markers or any results from other methods which provide a specific diagnostic test for clinical use. However, there is evidence from many studies that alterations within the complex network of HPA axis, neurotransmitter systems and mediators of the immune system play a crucial role for the pathogenesis of CFS. Both these findings and the therapeutic approaches are reviewed.

Zur Begrifflichkeit

Der Begriff des chronischen Erschöpfbarkeitssyndroms beschreibt einen Symptomenkomplex, der, häufig in Zusammenhang mit anderen, phänomenologisch überlappenden Beschwerdebildern, seit einigen Jahren kontrovers diskutiert wird. Die Diskussion fokussiert letztlich das Fehlen spezifischer diagnostischer Marker. Im angloamerikanischen Sprachraum hat sich die Bezeichnung „chronic fatigue syndrome” (CFS) etabliert, wobei „fatigue” mit „Müdigkeit” oder „Ermüdung” nur unzureichend übersetzt ist, „Ermüdbarkeit” oder „Erschöpfbarkeit” dagegen dem Gemeinten näherkommen. Die abnorme, bereits geringer Belastung folgende und über einen übermäßig langen Zeitraum anhaltende Erschöpfbarkeit ist das Leitsymptom des CFS.

Historisches

Bereits aus dem vorletzten Jahrhundert bekannt ist die Symptomatik der „Neurasthenie”, mit der Beard eine Beobachtung umschrieb, nach der es in zeitlichem Zusammenhang mit physischen und emotionalen Stressereignissen zu tiefgreifenden körperlichen oder zumindest somatisch empfundenen Fehlfunktionen kam, für die kein biologisches Korrelat erkennbar war [6], die aber gleichwohl dazu führten, was heute als Berufsunfähigkeit bezeichnet würde. Erst ab der Mitte des vergangenen Jahrhunderts tauchten zusätzliche Begriffe wie „epidemische Neuromyasthenie” und „myalgische Enzephalomyelitis” (ME) auf. Diese beruhten darauf, dass in jeweils kleinen Kohorten eine Infektassoziation gesehen wurde [1][40][76][81]. CFS (USA und Australien) und ME (Großbritannien) werden häufig synonym gebraucht. Viele Diskussionen kreisen bis heute um die Frage, ob die jeweiligen neuen Bezeichnungen auch durch einen tatsächlichen Erkenntniszuwachs gerechtfertigt waren.

Kriterien

Nach drei zunächst mehr regional angewandten Kriterienkatalogen [38][50][73] gelten seit 1994 die überarbeiteten Klassifikationskriterien der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) als Standard für den wissenschaftlichen Umgang mit dem CFS [34] (Tab. [1]). Diese bedeuteten insofern einen neuen Ansatz, als mit diesen Kriterien nicht eine neue Krankheitsentität etabliert, sondern ein möglichst umfassender „konzeptioneller Rahmen” für wissenschaftliche Studien vorgestellt wurde, der auch unklare Fälle von Erschöpfbarkeit, ja sogar Fälle, die anderen Diagnosen wie somatoformen Störungen, Angsterkrankungen und Depressionen ohne psychotisches Erleben und ohne Melancholie oder der Fibromyalgie zugeordnet sind, in solchen Studien zulässt, um Vergleiche zu erleichtern und eventuelle Subgruppen herausarbeiten zu können. Die Publikation unter der Federführung von Fukuda beinhaltet ein Schema zum diagnostischen Vorgehen (Abb. [1]), das, wie noch zu erläutern sein wird, auch gegen eine häufig praktizierte Maximaldiagnostik Stellung bezieht und damit sehr wohl Praxisrelevanz besitzt.

Tab. 1 CDC -Klassifikationskriterien für das CFS [34].

Hauptkriterium

Nebenkriterien

Unerklärbare, persistierende Müdigkeit oder leichte Ermüdbarkeit für die Dauer von mindestens 6 Monaten, welche - neu aufgetreten ist - nicht Folge einer chronischen Belastungssituation ist - unter Bettruhe nicht deutlich rückläufig ist und - so ausgeprägt ist, dass die durchschnittliche Leistungsfähigkeit deutlich reduziert ist

Ausschluss anderer Krankheiten, welche die Erschöpfung erklärenKein notwendiger Ausschluss folgender Erkrankungen: Fibromyalgie, Angsterkrankung, Somatisierungsstörung, reaktive Depression, Neurasthenie, Multiple Chemical Sensitivity Disorder

4 oder mehr der im Folgenden aufgeführten 8 Symptome, die frühestens mit Beginn der Erschöpfung aufgetreten sein dürfen, müssen für einen Zeitraum von mindestens 6 aufeinanderfolgenden Krankheitsmonaten persistierend oder rezidivierend nebeneinander bestanden haben:
- Halsschmerzen
- Schmerzhafte zervikale oder axilläre Lymphknotenschwellungen
- Muskelschmerzen
- Wandernde Arthralgien (ohne Hinweise auf eine Entzündung)
- Neu aufgetretene Kopfschmerzen
- Konzentrationsschwierigkeiten und Störungen des Kurzzeitgedächtnisses
- Keine Erholung durch Schlaf
- Verlängerte (>24 Stunden) generalisierte Müdigkeit nach früher tolerierten Beanspruchungen

Abb. 1 Schema für das diagnostische Vorgehen bei abnormer Erschöpfbarkeit (nach CDC, 1994) [34].

Epidemiologie

In logischer Konsequenz der unterschiedlichen und verschiedenartigen Kriterienkataloge, der uneinheitlichen Studiengrundlagen und auch sozioökonomischer Besonderheiten in einzelnen Ländern (z. B. verschiedene Versicherungssysteme) variieren die Daten zur Prävalenz enorm. Cum grano salis dürfte sie zwischen 0,5 % und 3 % liegen. Die meisten Autoren gehen aber relativ einheitlich davon aus, dass Frauen überdurchschnittlich häufiger als Männer betroffen sind, mit einem Altersgipfel in der 4./5. Dekade [17][45][46][84].

Mikrobiologische Befunde

Die häufig berichtete Assoziation von Beginn der Symptomatik und einer vorausgehenden Infektion führte zu zahlreichen infektiologischen Theorien und entsprechenden Untersuchungen. Diese konzentrierten sich auf Epstein-Barr-Viren, Herpesviren, Enteroviren, Bornaviren, Candida [8][9][36][55][67] und Borrelia burgdorferi [23][69]. Wenngleich die Studienergebnisse wiederholt zitiert wurden und werden, um eine infektiologische Genese des CFS zu postulieren, bleibt festzuhalten, dass die bisherigen Untersuchungen zu den genannten Erregern keinen wegweisenden diagnostischen oder gar die Ätiologie erklärenden Befund lieferten, die Messung entsprechender Antikörper kritisch hinterfragt werden muss (Durchseuchungstiter?), fast jedem positiv berichteten Studienergebnis ein entsprechendes negatives gegenübersteht [32][48][51][79][80] und Konsensus darüber besteht, dass die Erregersuche (serologisch oder mit anderen Methoden) nur bei klinisch zwingendem Verdacht durchgeführt werden soll, ansonsten aber nicht indiziert ist [15][34].

Immunologische Befunde

Alle bisherigen immunologischen Untersuchungen, teilweise auch abgeleitet aus kritisch zu würdigenden mikrobiologischen Befunden, erbrachten bisher kein einheitliches Ergebnis [12][18][44][53][60][76]. Die jeweils genannten Abweichungen waren immer nur bei einer Minderzahl der Patienten zu finden, waren jeweils nur diskret und korrelierten weder mit der Ausprägung der Symptomatik noch dem Verlauf der Erkrankung noch mit Therapieversuchen jedweder Art. Erst jüngst wurden Arbeiten veröffentlicht, die die Diskussion um die immunologische Genese des CFS wieder belebten. Der durch die 2 - 5 A Synthetase/Ribonuklease L (Rnase L) gesteuerte Immunabwehrprozess soll bei CFS-Patienten ausgeprägter aktiviert sein [26], sich gehäuft mit einer neuen Form der Rnase L mit niedrigerem Molekulargewicht (37 kDa statt 80 kDa) präsentieren [78] und dies mit statistischer Signifikanz [26]. Jedoch bleibt auch hier zu bedenken, dass dieser potenzielle Marker nicht bei allen Patienten zu finden war, die biologische Signifikanz unklar bleibt und er damit als diagnostischer Test nicht taugt. Das Modell einer chronischen Virusinfektion als Ursache des CFS bleibt hypothetisch, zumal die genannte Änderung eines antiviralen Regulationsmechanismus nicht zwingend die Präsenz eines infektiösen Agens reflektiert und evtl. sogar noch eine ganz andere Rolle spielen kann als eine antivirale [43].

Bildgebende Befunde

Eine ganze Reihe von Symptomen wie z. B. Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen ließen an eine Funktionsstörung des ZNS denken. Ein Erklärungsmodell geht ebenfalls von einem Infektgeschehen aus, das eine Kaskade von Immunphänomenen auslöst, an deren Ende auch zerebrale Fehlregulationen mit entsprechenden Symptomen stehen. Konventionelle neurologische technische Untersuchungen (Elektroneuro-, -myo- und -enzephalographie) liefern in der Regel keinen pathologischen Befund. Die Ergebnisse der neuen bildgebenden Verfahren (MRT, SPECT und PET) dagegen wurden, je nach Technik, als Hinweise auf Demyelinisierungsherde oder Durchblutungsstörungen interpretiert. Allerdings blieben diesbezügliche Veröffentlichungen nicht unwidersprochen. Derzeit lässt sich festhalten, dass die genannten „Veränderungen” sichtbar sind, ihre pathogenetische Bedeutsamkeit freilich (noch) völlig unklar ist. Sie haben also keine diagnostische Aussagekraft und dienen somit nicht der Diagnosesicherung [14][39][70].

Neuroendokrine Befunde

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) mit ihren Regulations- und negativen Feedback-Mechanismen ist das wichtigste endokrine Stresssystem des Menschen. Neben der Kontrolle durch ihre „immanenten” Hormone unterliegt sie Interaktionen mit dem Serotonin-(5-HT-)System. Diese Interaktionen sind komplex und nur teilweise erforscht [4][7][16][21][25][28][29][56][58].

Die Hypothese einer reduzierten Aktivität der HPA-Achse und damit eines milden Hypokortisolismus beim CFS gewann Bedeutung durch eine Studie, nach der die Erschöpfbarkeit durch eine niedrig dosierte Hydrokortisonsubstitution zumindest kurzzeitig vermindert werden konnte [22]. Allerdings konnten andere Studien diesen Effekt nicht untermauern [61][68]. Auch für die Konzentrationen von IGF-I existieren widersprüchliche Studienergebnisse [2][13].

Die mögliche Rolle verschiedener Neurotransmitter beim CFS ist (noch) nicht so ausführlich untersucht wie etwa bei der Fibromyalgie. Bakheit berichtete von einer möglichen Hochregulation hypothalamischer 5-HT-Rezeptoren bei Patienten mit einem postviralen Erschöpfungssyndrom [3]. Später postulierte Sharpe verstärkte zerebrale Serotonineffekte beim CFS [72]. Frühere Daten hatten eine signifikant erhöhte Prolaktinfreisetzung nach Gabe eines Serotoninwiederaufnahmehemmers gezeigt, ebenso nach Gabe eines 5-HT-Agonisten [21][71]. Darauf beruht die Hypothese einer möglichen postsynaptischen Übererregbarkeit beim CFS.

Dass die beschriebenen „Veränderungen” den Symptomenkomplex ausreichend erklären, erscheint vor dem Hintergrund der teilweise konträren Befunde eher unwahrscheinlich. Viel eher sind sie als Variable in einem komplexen Zusammenspiel von Interaktionen zwischen der HPA-Achse, Neurotransmittersystemen und auch dem Immunsystem (v. a. durch Interleukine) zu sehen.

Psychosomatische/psychiatrische Befunde

Nicht wenige vermuten in Anbetracht der Symptomatik des CFS eine primär psychische Erkrankung. Dabei wird zumeist an depressive oder somatoforme Störungen gedacht. Untersuchungsergebnisse von Nix zeigten verschiedene Formen von Angsterkrankungen, Zwangsstörungen, Persönlichkeitsstörungen oder das Vorliegen eines hypochondrischen Wahns, die bei Vorliegen der CFS-Symptomatik in Betracht zu ziehen sind [57]. Aber auch hier bleibt festzuhalten, dass immer nur ein Teil der Patienten bei entsprechenden Evaluationen auffällig wurde, andere sich aber nicht von Kontrollpersonen unterschieden.

Bei ausführlichen Untersuchungen des Schlafes beim CFS fanden sich zwar auffällige Schlafmuster bei einem Teil der Betroffenen, nicht aber eine primäre Schlafstörung als Ursache der Symptomatik [33][47][42][54].

Diagnostisches Vorgehen

Die Kriterien der CDC und die darin enthaltenen Empfehlungen zum diagnostischen Vorgehen (Tab. [1] und Abb. [1]) wollen die Diagnostik auf die wesentlichen Maßnahmen beschränken, gleichzeitig aber die chronische abnorme Erschöpfbarkeit aus- und hinreichend abklären. Es sollen eine chronische, also länger als 6 Monate bestehende Erschöpfbarkeit gesichert werden sowie zusätzliche Kriterien erfüllt sein, dabei aber behandelbare Erkrankungen, die die Symptomatik verursachen könnten, ausgeschlossen werden. Hierzu genügen in der Regel Untersuchungen, die den Prinzipien der Allgemeinmedizin, der Inneren Medizin und der Neurologie, in einem weiteren Schritt auch der Psychiatrie folgen. Alle bisher veröffentlichen und oben dargestellten Studienergebnisse ergaben keinen diagnostischen Marker, der auch nur eine dieser serologischen oder bildgebenden Untersuchungen im klinisch-praktischen Alltag zwingend erforderlich machen würde. CFS ist nach wie vor eine klinische Ausschlussdiagnose. Wissenschaftliche Begleituntersuchungen sollen klinischen Studien vorbehalten bleiben.

Therapie

Die zahlreichen Hypothesen zum CFS resultierten in eine entsprechende Vielfalt an medikamentösen Therapieansätzen: Antibiose (Virostatika und Antimykotika) [30][63][77], Immunmodulation und Immunsuppression [49][42][83], Psychopharmakotherapie [35][82], Supplementierung von Mineralstoffen, Vitaminen, essentiellen Fettsäuren [10][31][37]. Und ebenso wenig wie die Hypothesen in die Definition einer klaren Ursache des CFS mündeten, führten die Therapieansätze zu einem Therapieprinzip, das mehr als nur individuelle Erfolge aufweisen könnte [87]. Dies gilt auch für einen eigenen, von der erwähnten Hochregulation hypothalamischer 5-HT-Rezeptoren ausgehenden und in einer kleinen offenen Studie durchgeführten Therapieversuch mit Tropisetron, einem 5-HT₃-Rezeptorantagonisten [75]. Eine positive therapeutische Beeinflussung mancher Symptome gelingt bei nicht wenigen Patienten offensichtlich gut durch verhaltenstherapeutische Maßnahmen [19][27][65][66]. Aufklärung über die verschiedenen möglichen Aspekte zur Pathogenese, Entspannungsübungen, Erlernen von im Alltag hilfreichen Verhaltensmustern und Entwickeln von Kopingstrategien sind häufig erfolgreich. Selbstverständlich sind Komorbiditäten unbedingt zu beachten, die dann eine spezifische Begleittherapie erfordern.

In der Regel ist von einem Verlauf über mehrere Jahre auszugehen.

CFS und Fibromyalgie

Die phänomenologisch zu einem nicht geringen Teil identische Symptomatik lässt bis heute wiederholt die Frage erörtern, ob die diskriminierenden Befunde ausreichen, um CFS und Fibromyalgie verschiedenen Ursachen und damit nicht einem einzigen Krankheitsbild zuzuordnen [85]. Ein häufiges, im Falle der Fibromyalgie sogar charakteristisches Symptom sind Muskelschmerzen. Morphologische Untersuchungen wiederbelebten Überlegungen, ob nicht auch eine Myopathie (möglicherweise im Sinne einer Mitochondriopathie) vorliegen könnte [11]. Beim CFS und bei der Fibromyalgie profitieren einige Patienten von der Gabe von L-Carnitin [63]. Dies wird in Zusammenhang gebracht mit einem möglichen muskulären Carnitinmangel, also einem resultierenden Energiedefizit der Muskelzelle. Allerdings lässt sich auch dieser Befund lediglich bei einem Teil der Patienten verifizieren [74]. Die Mehrheit der Experten ist in Anbetracht der derzeitigen Modelle und Befunde der Ansicht, dass Ursache der muskulären Symptomatik höchstwahrscheinlich in den meisten Fällen eine zentrale Verarbeitungsstörung ist, die sich als Muskelschwäche oder als Muskelschmerz klinisch auch peripher manifestiert [5][20][41][42][64][86].

Eine solche zentrale Verarbeitungsstörung im komplexen Netzwerk von Interaktionen zwischen HPA-Achse, Neurotransmittersystemen und Mediatoren des Immunsystems wird für beide Erkrankungen postuliert. Allerdings zeigt sich für einige Autoren insofern ein diskriminierender Befund, als sie beim CFS die HPA-Achse aktivitätsgemindert sehen, bei der Fibromyalgie dagegen eine Hyperaktivität typisch sein soll [24][28][56][59]. Wenn hier in der Literatur widersprüchliche Befunde vorkommen, muss unbedingt die bei genauer Betrachtung meist offensichtliche Heterogenität, mitunter sogar die unzureichende Beschreibung der untersuchten Kollektive bedacht werden.

Kommentar

Das CFS beschreibt einen Symptomenkomplex, der, nach derzeit gebräuchlicher Übereinkunft und einem Kriterienkatalog folgend, dann als solches klassifiziert werden kann, wenn eine andere, die chronische abnorme Erschöpfbarkeit erklärende Erkrankung ausgeschlossen ist. Alle wissenschaftlichen Untersuchungen zu Ätiologie, Pathogenese, Verlauf und Therapie erbrachten keine einheitlichen Ergebnisse. Selbst im Falle statistischer Signifikanz bleibt festzuhalten, dass es immer eine Gruppe von Patienten gibt, für die das jeweilige Resultat nicht zutrifft. Für den praktisch-klinischen Alltag gibt es keinen Test, der die Diagnose sichern könnte. Nun ist dieser Sachverhalt per se noch keine Besonderheit. Wir kennen zahlreiche definierte Erkrankungen, bei denen bestimmte diagnostische Marker eine Spezifität von 100 % nie erreichen. Im Falle des CFS, aber auch der Fibromyalgie und anderer in diesem Zusammenhang häufig genannter „Syndrome” (Colon irritabile, „multiple chemical sensitivity syndrome” etc.) kommt allerdings hinzu, dass sich ein beträchtlicher Teil der Symptomatik auch bei psychiatrisch klassifizierten Erkrankungen und Störungen findet und die Abgrenzung oft schwierig, manchmal sogar unmöglich erscheint. Diesbezüglich war es sicher sinnvoll, in einem Kriterienkatalog, der als „Rahmen” für wissenschaftliche Studien konzipiert wurde (CDC-Kriterien), bestimmte psychiatrische Diagnosen nicht a priori auszuschließen. Nur so kann es gelingen, Differenzierungsmöglichkeiten zu finden. Im klinischen Alltag führt die Überlappung der Symptome jedoch häufig dazu, dass der Beschwerdekomplex rasch, nach Ausschluss einer „organischen” Erkrankung, dem Fachgebiet der Psychiatrie zugewiesen wird. Dies ist in manchen Fällen sicherlich ohnehin sinnvoll und gerechtfertigt. Nicht selten aber demaskiert sich damit eine Sichtweise, die sich durch den Stand der medizinischen Wissenschaft nach Ansicht des Autors heute nicht halten lässt. Denn neurochemische Befunde, die die komplexen neurohormonalen Interaktionen zwischen HPA-Achse, Neurotransmittersystemen und Immunsystem zumindest annähernd zu erhellen beginnen, legen nahe, dass auch bei phänomenologisch psychiatrischen Symptomen nicht nichts geschieht. Genau dies wird aber mitunter Patienten vorgehalten, wenn alle Laborparameter und bildgebenden Untersuchungen keinen pathologischen Befund erbringen: „Ihnen fehlt doch nichts.” Vice versa wehren sich Patienten gegen eine „Psychiatrisierung” und akzeptieren damit die ihnen vermittelte Fehleinschätzung. Wohl bei keinen anderen Erkrankungen ist das Arzt-/Patientenverhältnis so nachhaltig „institutionalisiert” gestört wie bei „Syndromen”, die bis jetzt nicht klar diagnostisch greifbar sind. Eine Versachlichung der Diskussion, die alle bisher vorliegenden wissenschaftlichen Daten kritisch würdigt und gewichtet, ist eine conditio sine qua non, um sowohl wissenschaftlichen Ansprüchen als auch den berchtigten Erwartungen der Betroffenen gerecht zu werden. Eine entsprechend fundierte Forschung muss konsequenterweise interdisziplinär sein.

Literatur

Dr. med. M. Späth

Friedrich-Baur-Institut Â� Universität München
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Telefon: 089/5160-7420
Fax: 089/5160-7422
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Das chronische Erschöpfbarkeitssyndrom (CFS)

The Chronic Fatigue Syndrome (CFS)