Die Entgiftung toxischer Substanzen erfolgt hauptsächlich in der Leber durch Phase I- und Phase II-Reaktionen.
Durch diese wird die Umwandlung lipophiler Xenobiotika in hydrophile leicht ausscheidbare Stoffe katalysiert.
In den Phase I-Reaktionen werden allg. lipophile Stoffe (toxisch/nicht toxisch) oxidativ, reduktiv oder hydrolytisch verändert.
Die dabei gebildeten - häufig toxischen - Metaboliten werden unter Beteiligung spezifischer Transferasen in den Phase II-Reaktionen durch Konjugation mit einer körpereigenen hydrophilen Ankersubstanz, wie Glutathion, Acetat, Glucuronsäure, Schwefelsäure oder Glycin, metabolisiert und für die renale Elimination vorbereitet.
Xenobiotika mit polaren Gruppen durchlaufen keine Phase I-Reaktionen, sie werden direkt in der Phase II metabolisiert.
Die Regulation der Entgiftung (Enzyminduktion / Enzymhemmung) ist sowohl von der Aufnahme exogener Substanzen (Nahrungsmittelbestandteile, Schadstoffe, Arzneimittel), als auch von den Faktoren Alter, Geschlecht, Genetik (Polymorphismen), Lebensgewohnheiten (Rauchen) und Gesundheitszustand, abhängig.
Die größte Bedeutung für oxidative Reaktionen der Phase I besitzen die mikrosomalen P-450-Cytochrom-Monooxygenasen. Diese sind in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums der Leberzelle lokalisiert und katalysieren allgemein Reaktionen, bei denen organische Substrate unter Verbrauch eines Sauerstoffatoms hydroxyliert (A-OH) werden. Dadurch wird die Ausscheidung über den Urin oder die Galle ermöglicht.
Beim Menschen kommen zahlreiche Isoenzyme des P-450-Cytochromkomplexes mit definierten, teilweise überlappenden Aktivitätsspektren vor. Diese werden abhängig von ihrer Substratspezifität in einzelne Familien und Unterfamilien eingeteilt. Für die Metabolisierung von Xenobiotika sind insbesondere die Familien I-IV mit ihren Unterfamilien (A,B... ) von Bedeutung.
Zu den bedeutenden Phase II-Konjugationsenzymen gehören Glutathion-S-Transferasen (GST), N-Acetyltransferasen (NAT) und Sulfattransferasen.
Die Bestimmung der Hauptmetaboliten von Coffein im Urin ermöglicht die funktionelle Analyse wichtiger Biotransformationsenzyme des P450-Cytochromkomplexes (CYP1 A2, CYP2A6), der Phase-l-Oxidation durch Xanthinoxidase und der Phase II-Acetylierung durch N-Acetyttransferase-2 (NAT-2).
Cytochrom-P4501A2 katalysiert vor allem die Phase I-Metabolisierung der aromatischen und heterocyclischen Amine, die als Nahrungsmittel-Pyrolyseprodukte gebildet werden, im Tabakrauch vorhanden sind und für die Synthese von Farbstoffen, Arzneimitteln sowie Pestiziden verwendet werden. Zu den Arzneimitteln, die durch CYP1A2 metabolisiert werden gehören u.a. die
Cytochrom-P4502A6 katalysiert vor allem die Phase I-Metabolisierung der Dimethylnitrosamine, die in Lebensmitteln, insbesondere in gepökelten Räucherwaren sowie im Tabakrauch vorkommen. CYP2A6 ist auch an der Biotransformation von
Xanthinoxidase [XO], ein Flavoenzym, gehört zu den löslichen cytoplasmatischen Enzymen mit höchster Enzymaktivität in der Leber und Intestinum.
XO katalysiert die oxidative Metabolisierung der endogenen Purine und Pyrimidine, sowie der Arzneigruppen Captopurin und Azathioprin.
Die Umsetzung von Xanthin führt zur Bildung von Harnsäure unter Generierung toxischer Superoxidradikalanionen.
Genetische Polymorphismen sind nicht bekannt, es zeigt sich jedoch ein weites Aktivitätsspektrum.
N-Acetyltransferasen katalysieren den N-Acetyltransfer aus Acetyl-Coenzym A auf den Stickstoff von
NOT.: es wird in Zukunft eine aktive Grafik mit Links erstellt.
Diese Seiten wurden zuletzt geändert am 30.05.2003.
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